Rol de la proteína DBC1 en la fisiopatología vascular y renal durante la hipertensión

Abstract

Las enfermedades crónicas no transmisibles (ECNT) son un conjunto de patologías no infecciosas de larga duración y generalmente de lento progreso dentro de las cuales destacan las enfermedades cardiovasculares, que representan la principal causa de muerte en la población adulta, tanto en nuestro país como a nivel mundial. Dentro de estas últimas, la hipertensión arterial (HTA) es especialmente relevante, ya que constituye el principal factor de riesgo de accidentes cerebrovasculares y cardiopatía isquémica. La HTA promueve cambios estructurales y funcionales a nivel de los vasos, un proceso conocido como remodelación vascular, en el cual ocurre una pérdida del tono vascular y un aumento en el grosor de la pared, eventos que culminarán en una injuria vascular, aumentando el riesgo de padecer de síndromes aórticos agudos, como la disección aórtica (AD). La ANG II es el principal péptido conocido hasta ahora, responsable de mediar a través de su interacción con el receptor AT1R, los efectos deletéreos causados durante la HTA, como la inflamación, producción de especies reactivas de 02, exacerbada actividad de las metaloproteinasas (MMPs), en especial la MMP9 y la MMP2, hiperplasia, migración, fibrosis y apoptosis. DBC1 es una proteína nuclear que modula la actividad biológica de diversos factores de transcripción y reguladores epigenéticos. A través de estos, modula procesos de sobrevida, apoptosis y metabolismo energético En relación con este último, se ha reportado que la ausencia de DBC1 promueve un fenotipo de ¨obesidad saludable¨ en ratones que han recibido una dieta con un alto contenido calórico, debido a que a pesar que ganan un mayor peso con respecto a los animales WT, presentan mayor sensibilidad a la insulina, mejor perfil lipídico, y protección contra la aterosclerosis. Esta protección vascular observada en los ratones KO para DBC1 ocurre como un efecto secundario a la acumulación de grasa en el tejido adiposo y no a un efecto local en la vasculatura. No existían hasta la fecha evidencias de una participación directa de DBC1 en la fisiología cardiovascular. Es por ello que nos planteamos estudiar el rol de DBC1 en la fisiopatología vascular y renal durante la HTA inducida por ANG II. A nivel vascular, evidenciamos que la ausencia de DBC1 promueve una mayor susceptibilidad al desarrollo de AD en respuesta a ANG II. Este fenómeno fue independiente de los niveles de presión arterial ya que se evidenció incluso antes del desarrollo de HTA. A nivel del mecanismo, detectamos elevados niveles de expresión de marcadores aneurismales como MMP9, MMP2 y VEGF, con respecto a los animales WT. Asimismo, la ausencia de DBC1 tuvo como consecuencia el retraso del proceso de hiperplasia vascular, destacando la participación de las VSMC en este proceso, y por tanto, al aumento de la fragilidad del vaso. Todos estos resultados fueron corroborados a nivel in vitro, utilizando cultivos de VSMC, extraídas de explantos de aortas abdominales de ratones WT o DBC1 KO. A nivel renal, si bien sólo se hizo una exploración primaria de los procesos de proliferación y fibrosis, debido a que el modelo de HTA empleado no desencadena un daño renal crónico, por la cepa de ratón utilizada, los ratones DBC1 KO mostraron menores niveles de albuminuria, no presentaron hiperplasia ni padecieron de fibrosis túbulointersticial, comparados con los animales WT en las mismas condiciones experimentales. A nivel in vitro se pudo constatar que frente a un estímulo con ANG II, el silenciamiento transitorio de DBC1 atenuaba el incremento de marcadores de fibrosis observados en las células control. Si bien las acciones de DBC1 no se estarían ejerciendo de manera directa por su interacción con sus principales interactores como SIRT1 y HDAC3, se abre un camino de estudio no sólo para determinar el posible impacto de DBC1 sobre la fisiopatología vascular y renal, sino para que pueda ser utilizado como un marcador de prognosis y hasta incluso como un blanco terapéutico.