Informe final del proyecto: Papel del antígeno Tn en el crecimiento tumoral, desarrollo de metástasis, inmunoregulación del microambiente tumoral y en la resistencia a quimioterapia

Abstract

El cáncer de mama triple negativo (CMTN) se caracteriza por una progresión metastásica y un peor pronóstico. Aunque es inicialmente sensible a la quimioterapia, muchos pacientes rápidamente desarrollan resistencia. Este proyecto profundiza en el papel que cumple el antígeno Tn, un O-glicano truncado comúnmente asociado a cáncer, en la biología del CMTN. Con este fin, utilizamos un modelo pre-clínico ortotópico Tn+ de CMTN metastásico murino generado por nuestro grupo. Encontramos que tanto los tumores como los ganglios drenantes de los ratones que fueron inoculados con células 4T1 Tn+ presentaron una mayor frecuencia de linfocitos T CD4+ FoxP3+ mientras que los esplenocitos expresaron mayores niveles de IL-10, en relación a los ratones con tumores 4T1 wt. Como el antígeno Tn se ha vinculado con la resistencia a la quimioterapia, estudiamos también la respuesta a diferentes drogas en nuestro modelo experimental. A pesar de que en los ensayos in vitro encontramos diferencias en cuanto a las respuestas con algunas drogas, este comportamiento no se reprodujo en los ensayos in vivo. A su vez, este proyecto también estudió el papel del antígeno Tn en la acción pro-tumoral de la O-glicoproteína Neuropilin-2 (Nrp2). Para ello abolimos la expresión de la misma en las células 4T1 Tn+ mediante la tecnología Crispr/Cas9 y encontramos que tanto el crecimiento tumoral como el desarrollo de metástasis pulmonares se ven inhibidos. En cuanto a la respuesta inmune sistémica generada contra el clon Tn+Nrp2-, observamos que hay una mayor cantidad de linfocitos T CD4+ y CD8+ productores de IL-10 en los bazos de los ratones inoculados con este clon respecto a los inoculados con el clon Tn+. Estos resultados sugieren que en células de CMTN murino que expresan Tn, el Nrp2 cumple un rol esencial en la progresión tumoral, que puede estar vinculado con mecanismos inmunosupresores.