Informe final del proyecto: Modulación metabólica de la glía como estrategia para reducir la muerte neuronal en la Esclerosis Lateral Amiotrófica

Abstract

La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) se caracteriza por una degeneración progresiva de las neuronas motoras (MN, por sus siglas en inglés). Diversos estudios utilizando modelos celulares y animales de ELA que expresan la mutación SOD1G93A, indican que existe una compleja interacción entre las MN y las células no neuronales vecinas, como los astrocitos. Los astrocitos en la ELA muestran menor capacidad para mantener la supervivencia de las MN en comparación con aquellos no asociados a la enfermedad, lo cual está fuertemente correlacionado con una baja actividad respiratoria mitocondrial. La inhibición farmacológica de la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK) por dicloroacetato en los astrocitos SOD1G93A condujo a un aumento en la respiración mitocondrial y restauró la supervivencia de las MN. En este proyecto nos propusimos analizar la habilidad de los astrocitos SOD1G93A para mantener la supervivencia de MN cuando se silencia la PDK utilizando ARN de interferencia específico para PDK2 y en segundo lugar, la expresión génica de los astrocitos con inhibición mitocondrial con el fin de identificar nuevos genes con potencial de ser silenciados y restablecer la capacidad trófica de los astrocitos. La supresión de PDK2 aumentó la respiración mitocondrial en los astrocitos SOD1G93A asociado a una mejora en el mantenimiento de la supervivencia de las MN, respaldando aún más el papel principal de la actividad respiratoria mitocondrial en las interacciones astrocito-MN. Los astrocitos con inhibición mitocondrial mostraron diferencias en la expresión de algunos genes que coinciden con las modificaciones encontradas con astrocitos SOD1G93A. Estos estudios arrojaron nuevos blancos moleculares potenciales para enlentecer la progresión de la muerte de MN inducida por astrocitos en la ELA. Además, se concretaron una tesis de doctorado y una de maestría próxima a finalizar y se generaron un manuscrito y otro en preparación.