Mecanismos moleculares involucrados en la efectividad antitumoral de salmonella: estudios del rol de la inmunidad entrenada

Abstract

El uso de bacterias para el tratamiento del cáncer tiene una larga historia. En las dos últimas décadas ha resurgido el interés en el uso de agentes microbianos para el desarrollo de nuevas inmunoterapias en cáncer. Existe un cúmulo importante de trabajos reportando el uso de Salmonella atenuada como inmunoterapia frente al cáncer. Más allá de lo promisorio de los resultados obtenidos, es claro que los efectos inducidos por Salmonella en modelos experimentales, en general, son transitorios y, salvo excepciones, no se obtiene una remisión completa. Profundizar en la comprensión de los efectores moleculares y celulares involucrados tanto en la efectividad terapéutica de Salmonella, como en la regulación negativa de dichos efectos, permitirá avanzar en el desarrollo de cepas con capacidad de generar efectos más potentes y duraderos. Estudios recientes de nuestro grupo han demostrado que la efectividad terapéutica de la administración intratumoral de Salmonella LVR01 es dependiente de células de la inmunidad innata como macrófagos y células NK. En este trabajo investigaremos si Salmonella es capaz de inducir inmunidad entrenada. Se evaluará si el estímulo con LVR01 induce un fenotipo de inmunidad entrenada in vitro, y se realizarán ensayos in vivo en diversos modelos murinos tumorales. Se ha reportado que la administración intratumoral de Salmonella induce una rápida polarización en macrófagos infiltrantes de tumor hacia un fenotipo M1, pero luego de varios días esa polarización se pierde coincidiendo con la pérdida de actividad antitumoral. Investigaremos si la autofagia inducida por Salmonella en macrófagos, explica esa pérdida de la polarización M1. Los resultados de este trabajo aportarán a la comprensión mecanística de la actividad de las inmunoterapias basadas en Salmonella y a avanzar en el diseño de inmunoterapias costo-efectivas para el tratamiento del cáncer.