Informe final del proyecto: Diseño racional de potenciales inhibidores de proteasas de SARS-CoV-2 basados en tio y selenosemicarbazonas derivadas de cumarinas y sus complejos metálicos

Abstract

Algunas tio y selenosemicarbazonas actúan como inhibidores de cruzipaína, la principal cisteínproteasa de Trypanosoma cruzi. Adicionalmente, la actividad farmacológica de muchos complejos metálicos está relacionada con la inhibición de enzimas (incluyendo cruzipaína) de variadas rutas metabólicas. Nuestro grupo ha desarrollado una serie de tio y seleno semicarbazonas derivadas de cumarinas como potenciales antiparasitarios y complejos metálicos de paladio y platino utilizando estos compuestos como ligandos. Estos derivados cumarina-tio/selenosemicarbazona son potenciales inhibidores de las proteasas 3CLpro y PLpro de SARS-CoV-2 dependientes de cisteína para su actividad catalítica. La capacidad inhibitoria podría ser potenciada por la unión de estos compuestos a iones metálicos generando así complejos con diferentes propiedades fisicoquímicas y estructurales. En este proyecto se investigó si los compuestos orgánicos y complejos metálicos ya desarrollados son capaces de inhibir las proteasas de SARS-CoV-2 (3CLpro y PLpro). Por otra parte, se buscó estudiar mediante técnicas de anclaje (docking) molecular, modificaciones químicas sobre los compuestos orgánicos que pudieran favorecer la inhibición enzimática. Adicionalmente, se buscó identificar patrones estructurales y geométricos para los complejos metálicos que pudieran favorecer la inhibición. Posteriormente se sintetizaron y caracterizaron completamente los derivados orgánicos, así como los complejos metálicos que se desprendieron de los estudios teóricos, y del estudio racional de los resultados experimentales obtenidos en etapas iniciales (rediseño de los compuestos en función de la inhibición de MPro observada) para luego evaluar la actividad inhibitoria frente a 3CLpro y, en algunos casos, frente a PLpro. Se utilizó la información obtenida para reiniciar el ciclo de diseño/síntesis/inhibición/rediseño y seleccionar los derivados con mejores propiedades para estudios posteriores de actividad antiviral y citotoxicidad inespecífica. En el proyecto se encontró que las selenosemicarbazonas ensayadas fueron más activas frente a MPro que las tiosemicarbazonas análogas. Adicionalmente, los compuestos de coordinación conteniendo Pd y Pt fueron más activos que los ligandos tiosemicarbazona libres.