Informe final del proyecto: Incorporación de un centro organometálico de Mn(I) al diseño racional de agentes antiparasitarios metálicos: estudio comparativo con compuestos análogos de Re(I)

Abstract

La enfermedad de Chagas y la leishmaniasis, enfermedades producidas por parásitos tripanosomátidos genómicamente relacionados, constituyen problemas sanitarios acuciantes en Latinoamérica. La falta de quimioterapia adecuada hace indispensable la búsqueda de nuevas estrategias de desarrollo de fármacos eficientes y no tóxicos. Nuestro grupo ha contribuido a demostrar que la estrategia de hibridación de un metal o centro organometálico y un ligando orgánico bioactivo conduce, en muchos casos, a compuestos metálicos antiparasitarios con propiedades biológicas mejoradas respecto al ligando orgánico y que pueden afectar múltiples blancos parasitarios. En este proyecto se expandió el trabajo previo con tricarbonilos bioactivos de Re(I) explorando la potencialidad de tricarbonilos de Mn(I) análogos y realizando un estudio comparativo. El trabajo incluyó la síntesis y caracterización químico-estructural de siete nuevos compuestos multifuncionales que incluyen en una misma molécula dos ligandos orgánicos bioactivos pertenecientes uno a la familia de derivados bidentados de la 1,10-fenantrolina y otro a la familia de azoles monodentados y la realización de estudios fisicoquímicos y biológicos para evaluar su potencialidad como tripanosomicidas y/o leishmanicidas e identificar sus posibles blancos de acción. Los compuestos presentaron actividad contra los parásitos en el rango micromolar, mayor que el fármaco Nifurtimox y el azol libre. La selectividad hacia el parásito, determinada utilizando células mamíferas, resultó moderada. No se encontró relación entre la actividad biológica y la lipofilia. Se identificó una enzima de la ruta de biosíntesis del ergosterol en el parásito como blanco de acción. Se exploró la incorporación y distribución intraparasitaria del compuesto más promisorio, resultando este acumulado principalmente en la fracción de proteínas solubles y mínimamente en la fracción de ADN. Se estudió la proteómica en T. cruzi para el compuesto más promisorio. Los resultados emergentes del proyecto resultan un aporte tanto a la Química Inorgánica básica como a la Química Inorgánica Medicinal.