Informe final del proyecto: Bioenergética mitocondrial en la senescencia inducida por la terapia en el melanoma: evaluando el impacto sobre el desarrollo tumoral

Abstract

El melanoma es un cáncer de incidencia creciente que en la fase metastásica presenta un mal pronóstico. La quimioterapia, las terapias dirigidas e inmunoterapias son utilizadas para el tratamiento, pero las células presentan resistencia a la apoptosis y evaden el sistema inmune disminuyendo la eficacia de los tratamientos. Los quimiotera?picos, como la temozolomida o su análogo la dacarbazina, pueden conducir al melanoma a la senescencia celular, un estado en el cual la célula deja de dividirse y comienza a secretar factores que afectan su entorno. Nuestros estudios indican que en las células de melanoma senescentes hay un aumento importante en la función, masa y tamaño de las mitocondrias, el organelo donde se sintetiza el ATP, la “moneda” de intercambio de energía de la células. También observamos un aumento en los niveles de las proteínas mitofusinas, que participan en los procesos de fusión de las mitocondrias. Al interferir con la expresión de las mitofusinas, y disminuir sus niveles en la célula, notamos que disminuía la secreción de factores, incluyendo proteínas que podían afectar a células del sistema inmune y por tanto al desarrollo del tumor. Establecimos tumores en ratones con células de melanoma, con y sin mitofusinas, y sometimos a los animales a quimioterapia con dacarbazina. Observamos que en ausencia de mitofusinas los tumores son más chicos, tanto en ausencia como en presencia de tratamiento. Además constatamos la presencia de un mayor número de macrófagos en los tumores sin mitofusina de animales tratados con quimioterapia. En suma, nuestros resultados indican que los cambios que ocurren en la mitocondria son necesarios para la secreción de factores por las células de melanoma, senescentes y no senescentes. En particular, las mitofusinas parecen importantes para el desarrollo tumoral y la respuesta a la quimioterapia, y podrían constituir nuevos blancos para el tratamiento del cáncer.