Informe final del proyecto: Identificación de TMEM176B como nuevo punto de control intrínseco de las células Th17

Abstract

Las células T helper 17 (Th17) son células T CD4 con funciones importantes en respuestas contra bacterias y hongos extracelulares en barreras mucosas. Las células Th17 juegan un rol clave en diferentes patologías, siendo ampliamente estudiadas en enfermedades autoinmunes. Sin embargo, el rol de estas células en el cáncer aún es controvertido, reportándose tanto efectos anti-tumorales como pro-tumorales. Esta controversia puede explicarse por una característica remarcable de las células Th17, su gran plasticidad. Las células Th17 pueden tener propiedades reguladoras o inflamatorias dependiendo del ambiente de citoquinas en el que se diferenciaron. Las bases moleculares que determinan la función reguladora o efectora de las Th17 son aún muy mal comprendidas. En el presente proyecto estudiamos un nuevo regulador intrínseco de las células Th17. Este nuevo regulador es TMEM176B, un canal iónico con capacidades inmunorreguladoras. Nuestro grupo tiene amplia experiencia en el estudio de TMEM176B a nivel de las células dendríticas. Sin embargo, el rol que cumple en las células Th17 no había sido abordado hasta el momento. Resultados preliminares mostraban que TMEM176B determina la diferenciación hacia el fenotipo regulador. Por lo tanto, nos propusimos caracterizar a TMEM176B como conductor de dicho fenotipo. Estudiamos los mecanismos por los cuales TMEM176B determina el fenotipo regulador, así como su relevancia en células humanas in vitro y en modelos murinos de cáncer in vivo. La inhibición de Tmem176b resultó en células Th17 con un fenotipo más efector, con aumento en producción de IFNg, aumento en la fosforilación de AKT y de la glicólisis, y disminución de las capacidades regulatorias. En humanos, encontramos que la expresión de Tmem176b en células Th17 en tumores de pacientes con cáncer colorrectal se asociaba a un peor pronóstico. Por lo tanto, aportamos un nuevo blanco para la modulación farmacológica de las células Th17, pudiendo tener aplicabilidad en cáncer.