Informe final del proyecto: Canales de panexina 1 acoplan la interfaz neuro-vascular en pericitos cerebrales

Abstract

En la interface neurovascular, los pericitos cerebrales contráctiles ajustan el diámetro capilar para acoplar el flujo sanguíneo local a las demandas metabólicas neuronales, fenómeno conocido como acoplamiento neurovascular: sus mecanismos moleculares y su regulación permanecen aún poco explorados. Reportes recientes implican a canales de membrana de gran poro formados por panexina1-Panx1 (panexones) en la regulación de las interacciones neuro-gliovasculares y del tono muscular y flujo sanguíneo de los grandes vasos. Los panexones proporcionan una vía para transferir iones/moléculas (ingreso de Ca2+; liberación de ATP) entre los medios intracelular y extracelular. Demostramos aquí que los pericitos pericapilares cerebrales expresan panexones funcionales capaces de mediar un intercambio molecular con el microentorno cerebral en ratones despiertos (in vivo), rodajas agudas (ex vivo) y cultivos primarios (in vitro). En condiciones control, dicho intercambio es mantenido por la secreción basal de ATP endógeno y receptores purinérgicos ionotrópicos P2X7(P2X7R) y metabotrópicos P2Y6(P2Y6R). El neurotransmisor glutamato, los receptores neuronales glutamatérgicos NMDA/AMPA, la actividad neuronal inducida por inhibición de receptores GABAA, la descarga epiléptica, y los vasodilatadores acetil-colina y adenosina, disminuyeron la interacción pericito-fluido cerebral por cierre de panexones pericitarios; la PGE2 inhibió panexones solamente en presencia de noradrenalina. La deprivación sensorial, los vasoconstrictores ATP, noradrenalina, endotelina-1 y angiotensina-II y los P2Y6R incrementaron dicha interacción por apertura de panexones. En pericitos cerebrales cultivados, la Panx1 amplificó el aumento del Ca2+ intracelular inducido por ATP exógeno. Nuestros resultados sugieren que los panexones pericitarios sensan y responden a la actividad neuronal y los niveles extracelulares de neurotransmisores y moléculas vasoactivas mediante cambios en su actividad; su estado funcional modula el Ca2+ intrapericitario y consecuentemente el tono contráctil de los pericitos. La panexina1 pericitaria, estratégicamente ubicada en la interfaz sangre/cerebro, surge como un nuevo mecanismo para regular el flujo sanguíneo microvascular y el intercambio a través de la barrera hemato-encefálica.