Búsqueda de una estrategia multidiana para agentes contra leishmaniasis y mal de Chagas: el protozoario y el huésped como blancos de acción

Abstract

La leishmaniasis visceral (LV) y el mal de Chagas (MC) son enfermedades parasitarias tropicales desatendidas que constituyen un problema de salud relevante, incluyendo en Uruguay. La LV es causada por Leishmania infantum, mientras que el MC es producido por Trypanosoma cruzi. Ambos parásitos presentan ciclos biológicos complejos, con diferentes huéspedes y estadios parasitarios, por lo que el desarrollo de estrategias terapéuticas efectivas debe contemplar particularmente aquellos estadios presentes en el hospedero mamífero. Los tratamientos actualmente disponibles, como anfotericina B y miltefosina para LV, y nifurtimox y benznidazol para MC, presentan limitaciones asociadas a su eficacia, toxicidad, complejidad de los regímenes terapéuticos y aparición de resistencias, lo que evidencia la necesidad de desarrollar nuevos agentes y estrategias terapéuticas.

Además de la acción directa sobre el parásito, la modulación de la respuesta inmunitaria constituye una estrategia potencial para el tratamiento de estas enfermedades. Tanto L. infantum como T. cruzi presentan mecanismos capaces de polarizar el sistema inmune hacia fenotipos permisivos para su supervivencia. En este contexto, la repolarización hacia fenotipos de activación inmunitaria podría contribuir al control de la infección. Las imidazoquinolinas, como agonistas de los receptores tipo Toll TLR7/8, constituyen una familia de compuestos con capacidad inmunoestimulante y han demostrado eficacia en modelos murinos de leishmaniasis cutánea. Sin embargo, su combinación con fármacos antiparasitarios ha sido poco explorada.

En este contexto, se propone estudiar dos estrategias para lograr una acción simultánea sobre el parásito y el sistema inmune: las combinaciones y los híbridos farmacológicos. Las combinaciones implican la administración conjunta de una imidazoquinolina y un fármaco antiparasitario, mientras que en los híbridos ambos principios activos se incorporan como farmacóforos dentro de una única molécula mediante un conector. Ambas estrategias presentan ventajas y limitaciones, por lo que su evaluación comparativa permitirá determinar su utilidad terapéutica. En particular, el conector de un híbrido puede modular sus propiedades fisicoquímicas y su posibilidad de clivaje o hidrólisis, mientras que la reactividad de los componentes farmacofóricos condiciona la ruta sintética viable.

El objetivo experimental consiste en diseñar, sintetizar y caracterizar híbridos imidazoquinolina-conector-fármaco dirigidos a LV y MC, así como evaluar in vitro su actividad antiparasitaria, citotoxicidad y efectos sobre células inmunitarias. Se contempla además la comparación con las correspondientes combinaciones fármaco/inmunoestimulante, evaluando tanto la acción directa sobre estadios axénicos como los efectos indirectos mediados por la respuesta inmune sobre amastigotas intracelulares.

Los resultados iniciales obtenidos para las combinaciones muestran relaciones sinérgicas entre las imidazoquinolinas y anfotericina B, miltefosina y benznidazol, mientras que se observó un efecto antagónico con nifurtimox. Estos resultados destacan la importancia de evaluar las combinaciones en formas infectivas para determinar si estas relaciones se mantienen en un contexto biológico más complejo.

En paralelo, se desarrollaron estrategias sintéticas para la generación de los híbridos. Se exploró el uso de miltefosina como electrófilo a través de su grupo fosfato, la funcionalización de anfotericina B mediante sus grupos amino y carboxílico, el reemplazo bioisostérico de nifurtimox para generar híbridos hidrolizables y la modificación no hidrolizable de benznidazol para obtener híbridos semi-clivables.

Como perspectivas, se plantea completar la biblioteca de híbridos para LV y MC, seleccionar conectores apropiados, realizar la evaluación biológica in vitro y estudiar la liberación de los fragmentos, la citotoxicidad y los efectos sobre células inmunitarias.